Просмотров: 52595
Все лекции компании

Современные антимикотики: выбор, основанный на доказательствах

Зайченко Анна Владимировна  — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии Института повышения квалификации специалистов фармации Национального фармацевтического университета, Харьков

Брюханова Татьяна Александровна — ассистент кафедры клинической фармакологии Института повышения квалификации специалистов фармации Национального фармацевтического университета, Харьков


Эффективное лечение грибковых инфекций (микозов) остается одной из наиболее актуальных и не до конца решенных задач современного здравоохранения. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) каждый третий житель планеты страдает микозами, а 90% людей хотя бы раз в жизни сталкивались с грибковым заболеванием. Частота возникновения данных заболеваний неуклонно повышается: каждые 10 лет число пациентов увеличивается в 2,5 раза (Климко Н.Н., 2007).

Грибковые поражения кожи в общей структуре дерматологических нозологий занимают 2-е место после пиодермий (Михайлец Н.В., 2010; Михайлец Н.В., Святенко Т.В., 2010). Частота онихомикозов составляет около 50% всех грибковых заболеваний кожи. (Коляденко В.Г., Заплавская Е.А., 1999). Каждое десятое обращение к дерматологу связано именно с этими заболеваниями. В Украине за последние 10 лет заболеваемость микозом стоп возросла в 2,3 раза. В некоторых социальных группах (военнослужащие, спортсмены, шахтеры) микоз стоп выявляют с частотой 20–50%, у ликвидаторов аварии на ЧАЭС — 42,7% (Бойко С.Ю., 2002).

Ведущая роль в возникновении микозов принадлежит дерматофитам (до 94%). Из них 75–85% составляют Trichophyton rubrum, 10–20% — Trichophyton mentagrophytes var. interdogotale и до 3% — другие (Бойко С.Ю., 1999; Глухенький Б.Т. и соавт., 1999). К ним относят роды Trichophyton (Tr.), Microspomm, Epidermophyton (Ep.). Значительно реже возбудителями грибковых заболеваний кожи являются дрожжевые и недерматофитные плесневые грибы. Дрожжевые грибы — сапрофиты кожи и ее придатков — выявляют у 69% здоровых людей. Поэтому, как правило, дрожжи являются вторичными возбудителями, не играющими важной этиологической роли (Roberts D.T., 1997).

В числе основных причин, вызывающих такое широкое распространение заболеваний данной группы, рассматриваются:

  • нерациональное использование антибактериальных препаратов;
  • широкое распространение нозологий, требующих применения иммуносупрессивных препаратов, цитостатиков, глюкокортикостероидов;
  • увеличение числа больных с нарушением иммунного статуса;
  • тяжелые соматические нарушения (например сахарный диабет и др.);
  • распространение резистентных штаммов патогенных и условно-патогенных грибов, развитие глубоких микозов, возбудителями которых являются оппортунистические грибы;
  • сложное экономическое положение и низкий уровень санитарного просвещения населения.

Лечение грибковых заболеваний требует комплексного подхода, который включает как топическую, так и системную терапию. Комбинированную терапию применяют в целях повышения эффективности системных препаратов, сокращения сроков терапии, профилактики рецидивов заболевания. Комбинированная терапия в настоящее время считается наиболее эффективным методом лечения грибковых заболеваний (Кутасевич Я.Ф., 2000).

Сегодня антимикотики — одна из наиболее многочисленных групп дерматологических препаратов. Выделяют следующие группы противогрибковых лекарственных средств, применяемых в лечении грибковых заболеваний кожи и ее придатков:

  • антибиотики — гризаны (гризеофульвин), полиены (амфотерицин В, нистатин, натамицин);
  • азолы — имидазолы (бифоназол, кетоконазол, клотримазол, миконазол и др.), триазолы (итраконазол, флуконазол и др.);
  •  аллиламины (нафтифин, тербинафин);
  • производные морфолина (аморолфин);
  • производные оксипиридона (циклопирокс);
  • детергенты и антисептики (йодофоры, ундециленовая кислота, соли четвертичных аммониевых оснований и др.) (Зайченко А.В. и соавт., 2012).

Наиболее значимой проблемой, которая существенно ограничивает использование антимикотиков группы азолов, является увеличение числа резистентных штаммов грибов. Резистентность к тербинафину, имеющему другую химическую структуру, развивается значительно медленнее, и на данный момент большинство штаммов грибов восприимчивы к нему (Roberts D.T., 1997).

Одна из наиболее перспективных групп антимикотических средств — препараты группы аллиламинов. Наиболее хорошо изученным и имеющим многолетний опыт применения является представитель группы аллиламинов — тербинафин (препарат Экзифин®компании «Dr. Reddy`s Laboratories Ltd»).

Тербинафин, открытый в 1983 г., относится к противогрибковым препаратам из группы аллиламинов. Он является производным нафтифина, от которого отличается замещением фенильного кольца трет-бутил ацетиленом в боковой цепи молекулы. Эта замена обеспечивает в 10–100 раз более высокую активность тербинафина in vitro по сравнению с нафтифином и, как следствие, большую клиническую эффективность препарата (Терехова Ю.Б. и соавт., 2010).

Эффективность тербинафина обусловлена механизмом его действия, который отличается от других противогрибковых препаратов. В основе противогрибкового эффекта большинства антимикотиков лежит воздействие на цитоплазматические мембраны клеток грибов за счет блокады синтеза их основного компонента — эргостерола. Тербинафин начинает действовать на более раннем этапе: подавляя скваленэпоксидазу в клеточной мембране гриба, он нарушает ранний этап синтеза эргостерола. Таким образом, механизм действия тербинафина на грибковые клетки является двухкомпонентным: препарат обладает фунгистатическими и фунгицидными свойствами. Фунгистатическое действие обусловлено подавлением синтеза эргостерола, вследствие чего нарушается целостность цитоплазматической мембраны грибковой клетки, а сама клетка утрачивает способность расти и развиваться. Фунгицидное действие препарата обусловлено накоплением в клетке скваленов (за счет ингибирования фермента скваленэпоксидазы). Сквалены, накапливаясь в клетке гриба, экстрагируют из клеточной мембраны липидные компоненты. Накапливающиеся внутри клетки липидные гранулы, постепенно увеличиваясь в объеме, разрывают цитоплазматические мембраны, реализуя таким образом фунгицидное действие препарата. При приеме внутрь тербинафин эффективен в отношении возбудителей дерматомикозов (Trichophyton, например Т. rubrum, Т. mentagrophetes, Т. verrusonum, Т. violaceum, а также Microsporum canis, Epidermophyton floccosum). При местном применении тербинафин также эффективен по отношению к дрожжеподобным грибам рода Candida (в основном Candida albicans), а также в отношении Pityrоsporum orbiculare (Malassezia furtur) — возбудителя отрубевидного (разно­цветного) лишая. Препарат проявляет фунгицидный эффект даже в очень низких концентрациях. Одним из важнейших свойств является то, что минимальная ингибирующая и минимальная фунгицидная концентрации практически одинаковы.

Высокая эффективность препарата Экзифин® обусловлена особенностями фармакодинамики и фармакокинетики тербинафина. При пероральном применении действующее вещество быстро диффундирует через дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется с кожным жиром, в результате чего создаются его высокие концентрации в волосяных фолликулах, волосах. В экспериментальных исследованиях было показано, что тербинафин имеет более выраженный тропизм к грибковым эпоксидазам, чем к животным, не влияет на метаболизм половых гормонов, обладает высокой эпидермо- и онихотропностью. В течение первых нескольких недель после начала приема препарата внутрь активное вещество накапливается в коже и ногтевых пластинках в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие. Стабильные концентрации препарата достигаются через 10–14 дней. При топическом применении всасывается менее 5% дозы, что свидетельствует о минимальном системном действии. Тербинафин метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. В метаболизме тербинафина принимают участие по меньшей мере 7 различных изоферментов системы цитохрома P450 (CYP). Наличие 7 альтернативных путей метаболизма тербинафина позволяет практически полностью исключить возможность фармакогенетически детерминированной неэффективности препарата. Наличие нескольких путей метаболизма выгодно выделяет тербинафин на фоне других антимикотиков, большинство из которых имеют только один (реже — несколько) путь метаболизма. Учитывая полифункциональную природу тербинафина как субстрата для системы CYP, можно предполагать, что потенциальные лекарственные взаимодействия при назначении тербинафина будут выражены незначительно. Это является еще одним значимым преимуществом Экзифина®, поскольку антимикотики относятся к одной из групп лекарственных препаратов, имеющих наибольшее число нежелательных лекарственных взаимодействий. Препарат выводится преимущественно с мочой, главным образом в виде неактивных метаболитов, не кумулирует в организме. Таким образом, у пациентов с нарушениями функции печени и почек эффективность тербинафина не снижается, а повышается, что требует перерасчета (снижения) дозы (Гафаров М.М. и соавт., 2003; Кошкин С.В. и соавт., 2003; Файзулина Е.В. и соавт., 2003).

Эффективность препарата Экзифин®подтверждается многолетним опытом клинического применения для лечения микозов у взрослых и детей, а также многочисленными публикация­ми о результатах клинического применения Экзифина® для лечения пациентов с микозами стоп и онихомикозами, а также пациентов с сочетанной патологией. Исследования препарата Экзифин® (компания «Dr. Reddy`s Laboratories Ltd») проводились в дерматологических диспансерах Донецка (Городской клинический кожно-венерологический диспансер № 1) и Киева (Дерматовенерологический диспансер № 2) (Быцань О., 2002).

В кожно-венерологическом диспансере № 1 Донецка лечение Экзифином получали 63 пациента с онихомикозом. Возраст пациентов составлял от 4 до 73 лет. Давность заболевания — от 5 мес до 40 лет. Диагноз у всех больных был подтвержден микроскопически, и у 46 — культурально (получен рост Trichophyton rubrum). Поражение ногтевых пластин стоп отмечали у 48 пациентов, кистей — у 9, стоп и кистей — у 6. Взрослые получали Экзифин® по 250 мг ежедневно, дети с массой тела до 20 кг — 62,5 мг, 20–40 кг — 125 мг, более 40 кг — 250 мг. Продолжительность лечения составила 2–4 мес. Результаты исследования свидетельствуют о том, что Экзифин® является высокоэффективным препаратом при лечении больных онихомикозом, обусловленным Trichophyton rubrum. Препарат обладает хорошим профилем безопасности, а сравнительно невысокая стоимость позволяет применять его у пациентов различных слоев населения. Все пациенты терапию Экзифином переносили хорошо (Куценко И.В., 2002).

В дерматологическом диспансере № 2 Киева под наблюдением находились 42 пациента (22 мужчины и 20 женщин) в возрасте 18–53 лет. У 18 больных (10 мужчин и 8 женщин) был определен микоз стоп без поражения ногтей. У 24 пациентов (12 мужчин и 12 женщин) поражение кожи стоп сочеталось с онихомикозом. Диагноз микоза у всех больных подтвержден микроскопическими и культуральными исследованиями. Длительность заболевания — от 1 года до 19 лет. Пациентам с поражением только кожи назначали Экзифин® 250 мг 1 раз в сутки внутрь на протяжении 16 дней; отслойку по Ариевичу — 2 раза в неделю; мыльные промывания и содовые ванночки — ежедневно в течение 10 дней; обработку очагов поражения 1% кремом Экзифин® — 1 раз в сутки в течение 3 нед. Пациентам с онихомикозом системное лечение продлевали до 3 мес. Ногтевые пластинки размягчали пастой, содержащей 50% мочевины, с последующим их удалением специальными бурами. После удаления ногтевой пластинки ногтевое ложе обрабатывали 1% кремом Экзифин® 2 раза в сутки на протяжении всего курса лечения системным антимикотиком.

В группе больных без сопутствующего онихомикоза клиническое и микологическое излечение наступило у 18 пациентов (100% случаев). За весь период наблюдения рецидивов заболевания не выявлено. У 23 больных с поражением ногтевых пластинок отмечено клиническое и микологическое излечение (95,8%). Эффективность комплексного лечения микоза стоп и онихомикоза составила 95,5%, что значительно выше результатов монотерапии системными антимикотическими препаратами. Побочных эффектов во время лечения не отмечено ни у одного больного (Бойко С.Ю., 2002).

Результаты вышеописанных клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности применения тербинафина в виде препарата Экзифин® в лечении микозов (в том числе хронических, а также сочетанных онихо- и дерматомикозов). Наряду с подтвержденной терапевтической эффективностью и безопасностью ценовая доступность данного препарата создает дополнительное потребительское преимущество для пациента.

Таким образом, препарат Экзифин® (тербинафин, «Dr. Reddy`s Laboratories Ltd») является высокоэффективным препаратом для лечения грибковых поражений (дермато- и онихомикозов), а также сочетания этих заболеваний. Данные об успешном опыте клинического применения Экзифина® отражены в многочисленных научных публикациях. Препарат имеет хороший профиль безопасности, опыт клинического применения характеризуется минимальным количеством побочных эффектов. Особенности фармакодинамики Экзифина®(эпидермо- и онихотропность) обеспечивают высокую эффективность препарата в лечении различных видов микозов. Фармакокинетические характеристики препарата (достижение стабильной концентрации через 10–14 дней и пролонгированный период полувыведения) являются оптимальными для терапии микозов, поскольку позволяют проводить более короткие курсы терапии, сохраняя при этом необходимую концентрацию препарата в пораженных тканях. Альтернативные пути метаболизма тербинафина практически нивелируют возможность генетически обусловленной неэффективности препарата у пациентов с наследственными особенностями ферментативной системы цито­хрома Р450. Это преимущество также сводит к минимуму риск нежелательных лекарственных взаимодействий. Его хорошая переносимость, наличие топических и пероральных лекарственных форм, удобство в применении позволяют считать этот препарат одним из наиболее перспективных в терапии микозов.

Суммируя вышесказанное, очевидно, что препарат Экзифин® — хорошо изученное, высокоэффективное, безопасное и экономически доступное средство для лечения различных видов микозов, — это дает провизору и фармацевту веские основания уверенно пользоваться им в качестве надежного инструмента фармацевтической опеки посетителей своей аптеки (алгоритм).

Алгоритм беседы провизора с посетителем аптеки

В последние несколько дней вы контактировали с людьми или животными, имеющими заболевания кожи?
Да Нет
Необходимо обработать пораженный участок кожи антисептиком, затем нанести крем с противогрибковым действием (тербинафин — например Экзифин (Dr. Reddy`s Laboratories Ltd).Если в течение 3 дней состояние не улучшится, необходимо обратиться к врачу! Вам необходимо обратиться к врачу для уточнения диагноза!
Принимаете ли Вы в данное время какие-либо из перечисленных лекарственных средств:• иммунодепрессанты;• глюкокортикостероиды;• цитостатики;• антибиотики;• противотуберкулезные препараты?Грибковому поражению кожи предшествовала травма (механическая, термическая, химическая)?
Да Нет
Вам необходимо проконсультироваться с лечащим врачом относительно возможности развития микоза вследствие приема препаратов либо как следствие травмы Были ли у Вас в последнее время нарушения гигиенического режима (невозможность проведения водных процедур, ношение тесной обуви), посещали ли Вы в последние время бассейны, душевые в спортивных клубах и т.п.?
Да
Если микоз — следствие приема препаратов — необходима коррекция лечения, либо при невозможности их отмены — дополнительное назначение топикальных антимикотиков. Можно рекомендовать (тербинафин — например Экзифин (Dr. Reddy`s Laboratories Ltd) Если поражение кожи не связано с приемом препаратов или травмой — необходима консультация врача-дерматолога для уточнения диагноза и назначения лечения Для облегчения состояния показано применение топикального антимикотика (тербинафина — например Экзифина (Dr. Reddy`s Laboratories Ltd).Если в течение 3 дней состояние не улучшится — необходимо обратиться к врачу!

Список использованной литературы

1. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.

2. Мікози: епідеміологія, клініка, лікування: Метод. рекомендації. — К.: МОЗ України, 1999.— 16 с.

3. Михайлец Н.В., Святенко Т.В. Рациональные подходы к выбору местного антимикотического средства. Український журнал дерматології, венерології, косметології. — 2010. — № 1 (36). — 70–75 с.

4. Коляденко В.Г., Заплавская Е.А. «Ахиллес-проект Украины-99» завершился // Пробл. медицины. — 1999. — № 7–8 (11–12). — С. 28–32.

5. Бойко С.Ю. Возбудители онихомикозов: современные представления // Пробл. медицины. — 1999. — № 5 (9–10). — С. 45–47.

6. Бойко С.Ю. Онихомикозы: эпидемиология, лечение, профилактика // Пробл. медицины. — 1999. — № 1–2 (5–6). — С. 22–24.

7. Глухенький Б.Т., Заруцкая Н.П., Волосюк И.В. Дерматофиты — основные возбудители онихомикозов // Проблемы медицины. — 1999. — № 5 (9–10). — С. 44–45.

8. Мікози: епідеміологія, клініка, лікування: Метод. рекомендації. — К.: МОЗ України. — 1999. — 16 с.

9. Кутасевич Я.Ф. Современная стратегия лечения онихомикозов // Журн. дерматологии и венерологии. — 2000. — № 1 (9). — С. 58–61.

10. Гафаров М. М., Петрова Т. Л., Капулер О. М. Использование Экзифина при лечении больных микозами стоп в сочетании с антимикотиком Бифосином для наружного лечения // Успехи медицинской микологии. — 2003. — Т. 2. — С. 43–45.

11. Кошкин С. В., Зонов О. А., Черных Т. В. Применение Экзифина для лечения микозов стоп и онихомикозов // Успехи медицинской микологии. — 2003. — Т. 2. — С. 73–74.

12. Файзулина Е. В., Глушко Н. И. Лечение онихомикоза Экзифином // Успехи медицинской микологии. — 2003. — Т. 2. — С. 42–43.

13. Быцань О. Крем Экзифин в лечении грибковых заболеваний кожи // Здоровье Украины. — № 5. — 2002.

14. Куценко И. В. Онихомикоз: лечение и профилактика // Здоровье Украины. — № 6. — 2002.

15. Бойко С. Ю. Опыт применения препарата Экзифин в комплексном лечении микозов стоп // Здоровье Украины. — № 10–11. — 2002.

16. Кунельская В.Я. Лечение ЛОР-микозов препаратом Экзифин // Лечащий врач. — № 4. — 2004.

17. Компендиум 2011 — лекарственные препараты (2011) Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: МОРИОН. — 2270 с.

18. Roberts D.T. The clinical efficacy of terbinafine in the treatment of fungal infections of nails // Rev. Contemp. Pharmacother. — 1997. — V. 8. — P. 135–144.

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников


Экзифин® (Exifine®). Код АТС: D01AE15. Р.с.: № UA/4720/01/01, № UA/4720/01/02 от 10.08.11 г. до 10.08.16 г. Состав и форма выпуска. Табл., 250 мг, по 4 табл. в блистере (по 4, 5, 7 или 10 блистеров в пачке картонной) — 1 табл. содержит тербинафина гидрохлорида 281,31 мг (соответствует 250 мг тербинафина). Крем для наружного применения, 1%, туба 10 г — 1 г крема содержит 10 мг тербинафина гидрохлорида. Показания: таблетки — микозы волосистой части головы; онихомикозы; дерматомикозы; кандидозы кожи и слизистых оболочек; крем — грибковые инфекции кожи, вызванные дерматофитами. Побочные эффекты. Таблетки (побочные действия обычно средней и легкой степени тяжести и носят временный характер). Со стороны органов системы пищеварения: часто — ощущение переполненного желудка, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боль в животе, диарея; нечасто — нарушение вкусового восприятия, в том числе потеря вкуса, которая восстанавливается через несколько недель после прекращения лечения; редко — холестаз, желтуха, гепатит, бессимптомное повышение уровня трансаминаз печени; со стороны ЦНС: редко — парестезия, гипестезия, головокружение; очень редко — депрессия, чувство повышенной тревоги; со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — артралгия, миалгия; со стороны системы крове­творения: очень редко — нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; со стороны иммунной системы: часто — крапивница, многоформная эритема; редко — системные аллергические реакции (реакции, подобные сывороточной болезни, ангиоэдема); очень редко — тяжелые кожные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, фоточувствительность); прочие: часто — головная боль, плохое самочувствие, чувство усталости; очень редко — экзацербация псориаза, усиленное выпадение волос. Крем. В местах нанесения — покраснение, ощущение зуда или жжения; аллергические реакции.